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耐藥結核病

2016-07-20
  標簽:感染科  
作者:丁秀文 閱讀次數:1705返回

結核病是一種經呼吸道傳播的慢性傳染病,在全球廣泛流行。如果病人感染的結核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結核藥物產生了耐藥性,即為耐藥結核病。WHO 2008年報道顯示,全球結核病總耐藥率為20.0%,耐多藥率為5.3%,估計全球耐多藥結核病為50萬例,其中,被WHO認定的27個耐藥高負擔國家占了病例總數的85%。特別是隨著人口的增長、世界范圍內的旅行和人口流動的增加,耐藥性肺結核病例更趨上升態勢,每年約增加30萬新病例。耐藥結核病的流行持續威脅著結核病控制工作已取得的進展,廣泛耐藥結核病的出現更加劇了這一威脅。

我國是耐藥結核高負擔國家之一,據世界衛生組織估計,約有1/4-1/5耐多藥結核病人發生在中國,耐藥結核病的流行情況較為嚴重,2007~2008年開展的全國結核病耐藥性基線調查結果顯示,我國肺結核患者中耐多藥率為8.3%,據此估算,我國每年新發耐多藥患者12萬例,占全球每年新發總數的24.0%,位列全球第二位。

由于耐藥結核病的診斷復雜,治療困難,往往療程很長,耐多藥病人一般需要18-24個月,而且醫藥費用是治療一般病人的100倍左右,因此耐藥結核病的治療對個人、家庭及社會均造成巨大的經濟壓力。

根據耐藥種類分為以下四種:

1、單耐藥:結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對一種一線藥物抗結核藥物耐藥。

2、多耐藥:結核病患者感染的結核桿菌體外被證實對不同時包括異煙肼、利福平在內的一種以上的一線抗結核藥物耐藥。

3、耐多藥(MDR-TB):結核病患者感染的結核桿菌體外被證實至少對異煙肼、利福平耐藥。

4、廣泛耐多藥(XDR-TB):結核病患者感染的結核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結核藥物異煙肼、利福平耐藥外,還對任何氟喹諾酮類抗生素(:氧氟沙星)產生耐藥,以及三種二線抗結核注射藥物(:卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一種耐藥。

根據病人是否接受過抗結核藥物治療以及耐抗結核藥物的種數耐藥結核病可分為:原發性耐藥、初始耐藥、獲得性耐藥、耐多藥結核。

1、原發性耐藥結核:指沒有接受過抗結核藥物治療而發生結核桿菌耐藥。

2、初始耐藥結核:指經臨床評估后,不能充分肯定以往沒有接受過抗結核藥物治療)或治療小于1個月而發生的結核桿菌耐藥。包括原發性耐藥和末發現的獲得性耐藥。

3、獲得性耐藥結核:指接受過抗結核藥物治療時間大于1個月而發生的結核桿菌耐藥。

4、耐多藥結核(MDR-TB):指至少同時耐利福平

耐藥結核病發生有以下幾種原因:

1. 治療方案不合理:包括:(1)藥物聯合的不合理、不恰當;(2)用藥劑量不足,服藥方法不當;(3)療程不足或間斷用藥;(4)對失敗和復發的病例處理不當。

2. 結核病控制措施的薄弱和不足是耐藥結核病發生的重要因素,麻痹和盲目樂觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結核病患者不能被發現,被發現的結核病患者中仍有相當一部分得不到治療,延遲治療和不規則治療。

3. 二線抗結核藥物的使用不當以及不能很好地實施嚴格監測和督導是耐藥結核病尤其是MDR-TBXDR-TB形成的重要原因。

4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播是耐藥結核病產生與傳播的加速劑。

5. 新的抗結核藥物開發和研制的嚴重滯后也是耐藥結核病形成的一個原因,由于耐藥結核病不能得到及時治愈,久而久之耐藥程度越來越嚴重,最終也就產生了XDR-TB。

6. 其他原因:經濟困難或藥物不良反應造成間斷、不規則用藥,藥物吸收差(胃腸功能差),藥物不能充分進入病灶組織等。

造成耐藥和耐多藥的原因很多,但主要是對結核病不規范治療造成的。如,患者沒按要求到結核病專業防治機構接受正規的治療和管理,常常癥狀緩解就停藥,有癥狀時再服藥,象這樣循環往復,最終導致了耐藥。另外,病人自行用藥、濫用抗菌素造成的耐藥。

耐藥結核病的藥物治療

1、在耐藥結核病的化學治療中,WHO根據藥物的療效、使用經驗和藥物分類將抗結核藥物分為5組。

1組即一線口服抗結核藥物:異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb);

2組即注射用抗結核藥物:卡那霉素(Km)、丁胺卡鈉霉素(Am)、卷曲霉素(Cm)、鏈霉素(Sm);

3組即氟喹諾酮類藥物:氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx);4組即口服抑菌二線抗結核藥物:乙硫異煙胺(Eto)、丙硫異煙胺(Pto)、環

絲氨酸(Cs)、特立齊酮(Trd)、對氨基水楊酸(PAS);

5組即療效尚不確切的抗結核藥物:氯法齊明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿

莫西林/克拉維酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亞胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大劑量異煙肼(H)、克拉霉素(Clr)。

最新的研究結果顯示,利奈唑胺對結核分枝桿菌具有強大的殺菌作用,臨床用于治療MDR-TB也取得了一定療效。二芳基喹啉類藥物、硝基咪唑吡喃類藥物、二胺類藥物、吡咯類化合物以及甲硫達嗪等對MTB均顯示了良好的殺菌活性,部分藥物正在進行臨床試驗中。

2. 耐藥結核病化療的基本原則:

(1)對耐藥結核病患者應進行早期診斷和及時治療。

(2)根據患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況以及可供選用的藥物設計化療方案。

(3)化療方案中至少應含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物(1~4組中的敏感藥物或從未使用過的藥物)。

(4)藥敏試驗結果出來前應根據國家有關規范,按照患者的結核病類型(~)給予相應的經驗性治療,待藥敏試驗結果出來后再根據病情調整用藥。需要指出的是,藥敏試驗必須是實驗室質量可以得到保證,且應具有良好的可重復性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準確度最高;E、Z、和S等準確度較低,第4、5組藥物可靠性也未完全肯定,因此,這些藥物的藥敏試驗結果不能完全預測該藥臨床治療是否有效或無效,在實際選藥時可不完全依賴其實驗室結果。

(5)按照5組抗結核藥物順序選藥,在1~4組抗結核藥物不足以組成有效的耐藥結核病化療方案時才考慮從第5組藥物中選擇用藥。

(6) 選用第4組藥物時應首選Eto/Pto,因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本,應首先選用PAS,其腸衣制劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物,通常使用Cs加用Pto/EtoPAS。Pto/EtoPAS合用具有很高的胃腸道不良反應發生率,因此只有當第4組內的藥物全部需要選用時,才考慮將這兩種藥物聯合使用。

(7) 同一類藥物不能聯合使用,例如注射用抗結核藥物、氟喹諾酮類藥物等。

(8) 單向耐藥時務必遵循階梯用藥原則,逐級使用。

(9) 具非完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物例如利福類中的利福平、利福噴汀和利福布丁以及氟喹諾酮類中Ofx、LfxMfx等,當耐ROfx時可以從利福噴汀和RfbLfxMfx中選用,但對后者耐藥時則不能再使用前者。

(10) 具完全性雙向交叉耐藥的抗結核藥物類如氨基糖苷類中的KmAmk、硫胺類中的EtoPto以及CsTrd,當其中任一藥物耐藥時,不能再選用同組中的另一藥物。

(11)采用全程每日用藥法。

(12)實施全程督導下化學治療管理(DOTS)。

(13)及時發現和處理抗結核藥物的不良反應。

3. 耐藥結核病化療方案的制訂:

化療仍然是耐藥結核病的主要治療手段,其化療方案應根據患者用藥史、耐藥情況以及本地區耐藥結核分枝桿菌菌株的流行情況等進行綜合制定。

單耐藥結核病往往為初始耐藥或原發性耐藥結核病,使用初治結核病標準化療方案將仍然有效。但由于此時的初治結核病標準化療方案存在著治愈率下降或增加復發的可能性,因此,對于單耐藥結核病尤其是單耐R,其化療方案應進行適當調整,以盡量避免可能存在的治療失敗和產生獲得性耐藥的風險。

多耐藥結核病的耐藥情況比單耐藥結核病要復雜許多,耐藥組合形式多樣,可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類型,對于這些患者再采用標準化療方案治療會產生更大的風險,應針對各種耐藥組合的形式進行相應的藥物調整,以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。

MDR-TB化學治療的基本策略:

(1)標準化治療方案:該方案是指根據某國家或某地區有代表性的耐藥監測資料和不同類別患者而設計的一組治療方案,同一國家(地區)或同一類別的所有患者使用同一種治療方案。

(2)個體化治療方案:該方案則是根據每個患者抗結核治療史和藥敏試驗結果來確定的,不同患者的方案不同。

(3)經驗性治療方案:該治療方案是根據每個患者既往用藥史和某國家(地區)既往有代表性的耐藥監測資料進行確定,并可根據藥敏試驗結果進行調整,這類治療方案主要適合于不能進行藥敏試驗的地區。該基本策略也適用于其他類型耐藥結核病。

目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案,往往以營養支持、緩解癥狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對于低代氟喹諾酮類藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結核藥物中的AmkCm仍然敏感或可能敏感的話,可以再嘗試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。

 

                                     

 

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